Antibiotica uit de natuur verbeteren
’Het is niet omdat het uit de natuur komt, dat het ook per definitie een optimaal medicijn is voor het menselijk lichaam’, zegt hoogleraar biologische chemie Nathaniel Martin. Daarom maakt een groep Leidse onderzoekers een verbeterde chemische versie van het veelgebruikte antibioticum vancomycine. Ze ontvangen een NWO NACTAR-subsidie om het verder te ontwikkelen.
In ziekenhuizen gebruiken ze het antibioticum vancomycine al vijftig jaar in dezelfde vorm als het in de natuur voorkomt. ‘Het molecuul wordt geproduceerd door enkele micro-organismen in de bodem’, zegt Martin. ‘Maar de micro-organismen die vancomycine in de natuur produceren, zijn daarom niet het meest effectief voor het menselijk lichaam. Het is dus niet omdat de stof natuurlijk is, dat het ook de beste manier is om menselijke infecties te behandelen.’
'Natuurlijke stoffen zijn niet perse de beste om infecties in het menselijk lichaam te behandelen'
Met dat als uitgangspunt ging voormalig promovenda Emma van Groesen aan de slag. Ze maakte met chemische methoden kleine structurele wijzigingen in het vancomycinemolecuul. ‘We hebben ongeveer honderd verschillende varianten gemaakt met behulp van een chemische techniek die we hebben ontwikkeld. Daarmee identificeerde Emma een verbinding die veel actiever is tegen bacteriën dan vancomycine.’
Antibioticum vernoemd naar Leidse promovenda
De nieuwe stof kreeg de naam EVG7. ‘Het is vernoemd naar die promovenda Emma die eraan werkte. EVG zijn haar initialen en nummer zeven is omdat het de zevende stof is in de serie die ze heeft gemaakt.’ Het potentiële nieuwe antibioticum geeft geweldige resultaten in het lab. En nog belangrijker: het heeft in diermodellen laten zien dat het infecties effectief kan genezen. ‘Het lijkt zelfs te werken tegen echt ernstige ziekteverwekkers zoals MRSA, de bekende ziekenhuisbacterie die resistent is tegen antibiotica.’
Om het therapeutische potentieel van EVG7 verder aan te tonen, werken Martin en postdoc Elma Mons samen met de onderzoeksgroep van farmacoloog Coen van Hasselt (LACDR). Samen kregen ze een NWO NACTAR-financiering die ze gebruiken om het antibioticum verder voor te bereiden voor klinische proeven. ‘We moeten nog meer onderzoek doen om de veiligheid van het molecuul te valideren’, zegt Martin. ‘Daar zal de groep van Van Hasselt aan bijdragen. Wij zijn experts in het ontwikkelen en testen van dit soort moleculen, maar zij begrijpen als geen ander hoe moleculen zich gedragen wanneer je ze in een lichaam injecteert. Het is dus een ideale samenwerking tussen de expertise van onze beide labs.’
Op zoek naar de optimale dosis
Van Hasselts lab zal de farmacologie van EVG7 verder bestuderen. Dat is belangrijk om te bepalen hoe we EVG7 uiteindelijk bij patiënten moeten gebruiken. ‘Is één injectie per dag voldoende of zijn er meerdere nodig bijvoorbeeld’, zegt Van Hasselt. ‘We gaan onderzoeken hoe EVG7 zich verspreidt over de geïnfecteerde weefsels en hoe het antibioticum uiteindelijk weer uit het lichaam verdwijnt. Dat zijn allemaal factoren die niet alleen verschillen van medicijn tot medicijn, maar ook van patiënt tot patiënt.’
Het werkt zelfs tegen bacteriën die resistent zijn tegen vancomycine'
Voordat ze verder kunnen naar klinische proeven, moeten het doseringsschema en de effectieve dosis nauwkeurig vastgesteld zijn. ‘Als je niet genoeg toedient, behandel je de infectie misschien niet. Maar als je te veel geeft, kan het een toxisch effect hebben', legt Van Hasselt uit. 'En bij bepaalde concentraties is de kans groter dat je resistentie ontwikkelt. Je moet dus op zoek naar de perfecte balans.’
Ongewenste bijwerkingen verhelpen en resistentie bestrijden
Op de lange termijn hopen Martin en Van Hasselt dat EVG7 het standaardantibioticum in de kliniek wordt in plaats van vancomycine. ‘Naast een betere effectiviteit lijkt EVG7 ook minder bijwerkingen te hebben’, zegt Martin. ‘Vancomycine veroorzaakt vaak nierschade of andere celschade. Omdat EVG7 veel actiever is, kunnen we het in veel lagere doseringen gebruiken.’
Een ander probleem met veel van de huidige antibiotica is de hoge mate van resistentie. ‘We begrijpen nu ook hoe EVG7 zich richt op bacteriële cellen en waarom deze stof dat effectiever doet dan vancomycine. En omdat EVG7 zich sterker bindt aan bacteriën, werkt het zelfs tegen bacteriën die resistent zijn tegen vancomycine.’
Het werk doen van een farmaceutisch bedrijf
‘Het is best uniek dat we een antibioticum zo ver ontwikkelen in academische context’, zegt Van Hasselt. ‘Voor de meeste potentiële medicijnen zou een farmaceutisch bedrijf partner zijn bij de preklinische ontwikkeling. Maar momenteel zijn er nog maar een paar bedrijven die aan antibiotica werken. Dat komt deels door het resistentieprobleem. Als je een miljard euro uitgeeft om een antibioticum te ontwikkelen en binnen 10 jaar zijn bacteriën er resistent tegen, dan is je medicijn niet langer bruikbaar. Dat is natuurlijk een gigantisch financieel risico.’
De onderzoekers zullen daarom de NACTAR-financiering gebruiken om te doen wat farmaceutische bedrijven normaal gesproken voor hen zouden doen. Ze hopen over een paar jaar klaar te zijn voor de klinische proeven. Zodra de effectiviteit van het antibioticum in detail is aangetoond, zullen farmaceutische bedrijven sneller geneigd zijn om de sprong te wagen. ‘We zijn dus met een heel uniek onderzoeksprogramma bezig ’, concluderen Martin en Van Hasselt.