Slimmer zoeken naar antibiotica
Bacteriën herbergen in hun DNA talloze goudklompjes: stukken DNA die de bouwstenen kunnen vormen voor nieuwe medicijnen. Maar hoe kies je uit miljoenen stukjes de meest veelbelovende? Kijk naar de aan- en uitschakelaars, zegt moleculair bioloog Gilles van Wezel.
Gilles van Wezel en zijn team ontwikkelden een nieuwe methode om gerichter naar nieuwe antibiotica te zoeken. Ze kijken daarbij wanneer stukken DNA worden aan- of uitgezet. Als je weet welke ‘schakelaar’ dat regelt, kun je ook voorspellen wat een bepaald DNA-fragment doet – bijvoorbeeld of het een antibioticum aanmaakt. Zo liggen er nog miljoenen groepjes genen te wachten in bacteriën zoals Streptomyces, waarvan nog onduidelijk is welke echt interessant zijn. Met hun methode hopen de onderzoekers sneller de veelbelovende goudklompjes te vinden. Dit principe van regulatie vormt de kern van Van Wezels ERC Advanced Grant, die in 2022 is toegekend.
‘We hebben de aanmaak van een bekend molecuul herschreven’
Om hun methode te testen, namen Van Wezel en zijn team de ‘schakelaar’ DmdR1 onder de loep. Deze schakelaar regelt de ijzeropname in Streptomyces-bacteriën. Zo regelt de DmdR1-schakelaar de productie van desferrioxamine (DFO), een molecuul dat ijzer bindt. Men dacht dat de aanmaak van DFO geheel in kaart was gebracht. Toch bleek dat niet juist te zijn. De onderzoekers ontdekten een nog onbekend groepje genen die DmdR1 ook aan- en uitzette. Nader onderzoek wees uit dat deze genen óók nodig bleken voor de aanmaak van DFO. ‘Wij hebben dus de aanmaak van een bekend molecuul herschreven.'
Op zoek naar dezelfde schakelaar
Voor het eerst is nu via regulatie een nieuwe functie toegekend aan een groep genen. Het concept werkt dus. En dat opent de deur naar meer. Van Wezel: ‘Als je weet hoe de ‘schakelaar’ werkt, kun je in het DNA gaan zoeken naar groepen genen die dezelfde aan-/uitschakelaar hebben. Bijvoorbeeld een schakelaar die aangaat als een bacterie antibiotica produceert bij een infectie. Je hoeft dus niet te weten welk molecuul wordt gemaakt of wat de genen precies doen; als het systeem op dezelfde manier reageert op een bepaald signaal, heb je een goede kans dat ook de functie van het molecuul dat ze maken vergelijkbaar is.’
‘Als je weet hoe de ‘schakelaar’ werkt, kun je in het DNA gaan zoeken naar groepen genen die dezelfde aan-/uitschakelaar hebben.’
Om de zoektocht naar meer van dit soort ‘goudklompjes’ te versnellen, wil Van Wezel ook kunstmatige intelligentie inzetten. ‘Kunnen we op basis van DNA voorspellen wat de biologische activiteit is van het molecuul dat eruit voortkomt?’ Zo kun je gericht selecteren en het aantal kandidaten terugbrengen van miljoenen naar duizend of honderd. ‘Dan is gericht onderzoek naar de functie ineens wél te doen.’
De aan- en uitschakelaars in kaart gebracht
De grootste uitdaging: vinden waar de moleculaire schakelaars precies binden in het DNA. Veel van het werk wordt gedaan door promovenda Hannah Augustijn, in samenwerking met Marnix Medema (IBL en WUR). In nauwe samenwerking met het Joint Genome Institute in Berkeley, Californië, brengen ze die bindingsplaatsen in kaart. Voorheen was van slechts drie procent van de regulatoren in Streptomyces-bacteriën bekend waar ze in het DNA binden; wij maken daar dertig tot veertig procent van. ‘We weten nu voor honderden transcriptiefactoren welke genen ze aansturen. Daarmee kunnen we veel beter voorspellen welke groepen genen interessant zijn om verder te onderzoeken.’
Nieuwe ‘gouden eeuw’ misschien weer iets dichterbij
De aanpak is breed toepasbaar, zegt Van Wezel, van darmbacteriën en ziekteverwekkers tot micro-organismen op planten. ‘We delen alles met de wetenschappelijke gemeenschap, zodat andere onderzoekers er ook mee verder kunnen. We willen een hulpmiddel bieden aan iedereen die zoekt naar nieuwe bioactieve stoffen, of het nu gaat om antibiotica, antikankerstoffen of middelen tegen plantenziekten.’ Misschien komt die nieuwe ‘gouden eeuw’ van ontdekking dan toch dichterbij.
Het onderzoek is gepubliceerd in PLOS Biology.