Van molecuul tot model: twee wegen naar betere antibiotica
Hoe pakken we het gigantische probleem van antibioticaresistentie aan? Bij de Universiteit Leiden werken onderzoekers daar vanuit verschillende richtingen aan. Promovendus Vladyslav Lysenko probeert nieuwe antibiotica te ontdekken en verbeteren, terwijl collega Sebastian Tandar onderzoekt hoe we bestaande antibiotica beter kunnen inzetten.
Bacteriën vechten al miljoenen jaren met elkaar. In die strijd hebben ze stoffen ontwikkeld die hun concurrenten uitschakelen. ‘Daar kunnen wij van leren,’ zegt promovendus Vladyslav Lysenko. In Leiden onderzoekt hij hoe zulke natuurlijke wapens kunnen uitgroeien tot nieuwe antibiotica — terwijl andere onderzoekers juist kijken hoe we bestaande middelen slimmer kunnen inzetten.
Leren van bacteriën zelf
In het lab zoekt Lysenko naar oplossingen op het kleinste niveau: dat van moleculen. Hij richt zich op zogenoemde ‘natuurlijke’ antibiotica — stoffen die micro-organismen zelf produceren om te concurreren met andere bacteriën in hun omgeving. Veel van de antibiotica die we vandaag gebruiken, zijn gebaseerd op dit soort stoffen. Door ze in het lab na te maken, kunnen onderzoekers ze beter begrijpen en aanpassen, zodat ze beter werken in het menselijk lichaam — bijvoorbeeld door ze stabieler te maken of bijwerkingen te verminderen.
Kleine verandering, groot effect
In zijn promotieonderzoek hield Lysenko zich bezig met het hele traject: van ontdekking tot aanpassing. Een voorbeeld is evybactin, een veelbelovende stof ontdekt door onderzoekers van het lab van Kim Lewis in Boston. Die stof bleek effectief tegen de bacterie die tuberculose veroorzaakt.
Toen Lysenko deze stof voor het eerst zelf maakte, werkte hij echter helemaal niet. Later bleek dat er een kleine fout zat in de voorgestelde chemische structuur. Die ene fout zorgde ervoor dat de stof haar werking volledig verloor. Dit laat zien hoe gevoelig medicijnontwikkeling is: een heel kleine verandering kan bepalen of een middel werkt of niet.
Na het corrigeren van de structuur konden de onderzoekers de stof verbeteren en verder ontwikkelen. Dat leidde uiteindelijk tot twee patenten. Evybactin is nog steeds een belangrijk onderzoeksproject binnen de groep van professor Nathaniel Martin van de Universiteit Leiden.
‘Ons doel is om de antibiotica die we al hebben beter te benutten, zodat we antibioticaresistentie een stap voor blijven.’
Meer halen uit wat we al hebben
Waar Lysenko zich richtte op moleculen, keek Sebastian Tandar juist naar het grotere geheel: wat gebeurt er met antibiotica in het lichaam van patiënten? ‘Ons doel is om de antibiotica die we al hebben beter te benutten, zodat we antibioticaresistentie een stap voor blijven.’
Binnen de onderzoeksgroep van professor Coen van Hasselt combineerde Tandar gegevens uit het lab met klinisch gegevens. Hij gebruikte daarvoor wiskundige modellen. Daarmee kon hij simuleren hoe behandelingen zich in het lichaam gedragen. ‘Deze modellen helpen om resultaten uit het lab te vertalen naar de praktijk’, legt Tandar uit.
Tijd winnen terwijl we nieuwe medicijnen ontwikkelen
Een belangrijk concept in zijn onderzoek is ‘collateral sensitivity’. Dat betekent dat bacteriën die resistent worden tegen het ene medicijn, soms juist gevoeliger worden voor een ander. ‘We hebben combinaties van medicijnen gevonden die dit effect betrouwbaar laten zien. Die hebben we getest in experimenten en vervolgens gebruikt in modellen om te voorspellen hoe zulke behandelingen bij patiënten kunnen werken.’
Als we dit soort strategieën in de praktijk toepassen, kunnen ze ervoor zorgen dat bestaande antibiotica langer effectief blijven. Zo winnen we kostbare tijd voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.
‘We ontdekken nog steeds nieuwe natuurlijke stoffen waar we eerder geen toegang toe hadden.’
Twee aanpakken, één doel
Hoewel hun aanpak verschilt, werken beide onderzoekers aan hetzelfde doel: ervoor zorgen dat antibiotica ook in de toekomst blijven werken.
Veel ‘makkelijke’ ontdekkingen zijn inmiddels al gedaan, maar nieuwe technieken en de mogelijkheid om bacteriën te bestuderen die we eerder niet in het lab konden groeien, bieden nieuwe kansen. Lysenko is dan ook optimistisch: ‘We ontdekken nog steeds nieuwe natuurlijke stoffen waar we eerder geen toegang toe hadden.’
‘We hebben beide aanpakken nodig’, benadrukt Tandar. ‘Als bacteriën ongevoelig worden voor alle bestaande antibiotica, hebben we nieuwe nodig. Maar het ontwikkelen daarvan kost tijd. In de tussentijd kunnen we bestaande middelen beter inzetten. En als er nieuwe antibiotica zijn, moeten we ervoor zorgen dat bacteriën daar niet meteen resistent tegen worden — anders verliezen die nieuwe ontdekkingen snel hun effect.’
Vladyslav Lysenko verdedigde op 21 mei zijn proefschrift Natural Product Antibiotics: Synthesis and Next Generation Analogues. Zijn promotoren waren Nathaniel Martin en Stephan Hacker.
Sebastian Tandar verdedigde op 27 mei cum laude zijn proefschrift Model-informed Design of Antibiotic Therapy against Antimicrobial Resistance. Zijn promotoren waren Coen van Hasselt en Linda Aulin.