Haarscherp beeld laat zien hoe zwangerschapsantistoffen schade veroorzaken bij baby’s
Leidse onderzoekers hebben gedetailleerd in beeld gebracht hoe bij de zeldzame zwangerschapsziekte FNAIT antistoffen van de moeder bloedingen bij foetussen veroorzaken. De resultaten bieden aanknopingspunten voor een test die tijdens de zwangerschap kan voorspellen welke baby’s een hoog risico lopen.
In eerder onderzoek ontdekten de wetenschappers al dat de ernst van deze zwangerschapsziekte bepaald wordt door de mate waarin antistoffen de functie van bloedplaatjes blokkeren. De nieuwe studie maakt dat mechanisme nu zichtbaar.
Wat is FNAIT?
Foetale en Neonatale Allo-Immune Trombocytopenie (FNAIT) is een aandoening waarbij het afweersysteem van een zwangere vrouw antistoffen aanmaakt tegen de bloedplaatjes van haar ongeboren baby. Hierdoor kan de baby een verhoogd risico hebben op bloedingen. FNAIT komt voor bij ongeveer 1 op de 1.000 zwangerschappen.
De impact van het onderzoek is groot. De resultaten bieden aanknopingspunten voor een test die tijdens de zwangerschap kan voorspellen welke baby’s mogelijk behandeld moeten worden. Daarnaast laat de studie zien hoe nieuwe generaties microscopen onderzoekers in staat stellen ziekteprocessen op moleculair niveau te volgen. Leiden speelt hierin een belangrijke rol dankzij de aanwezige expertise en investeringen in nationale onderzoeksfaciliteiten.
Eiwit op slot gezet
Centraal in het onderzoek staat het integrine αIIbβ3, een eiwit op bloedplaatjes dat bindt aan fibrinogeen. Dit bloedeiwit zorgt ervoor dat bloedplaatjes aan elkaar kleven, een belangrijke stap in de bloedstolling. Wanneer het bloed niet goed stolt, ontstaan er bloedingen. Het integrine schakelt normaal tussen een inactieve, ‘gebogen’ vorm en een actieve, ‘open’ vorm.
Op de beelden is te zien dat de antistof zich precies bindt op een plek die nodig is om van vorm te veranderen
De onderzoekers bepaalden de structuur van een antistof die ze isoleerden uit het bloed van een zwangere vrouw bij wie de foetus bloedingen ontwikkelde. Die antistof werd in het lab samengevoegd met het integrine en vervolgens met cryo-elektronenmicroscopie in beeld gebracht. Dit was een multidisciplinaire en internationale samenwerking met onderzoekscentra in Amsterdam, Spanje, Frankrijk en Japan.
Op de beelden is te zien dat de antistof zich precies bindt op een cruciale plek in het integrine dat als een soort ‘kniegewricht’ functioneert en dat nodig is om van vorm te veranderen. ‘Ze stabiliseren als het ware die knie, waardoor het integrine niet meer kan bewegen,’ zegt onderzoeker Coert Margadant van het Instituut Biologie Leiden (IBL).
Daardoor blijft het eiwit steken in de gebogen, inactieve stand. Het kan niet meer ‘openklappen’ en dus geen fibrinogeen binden, een essentiële stap in het vormen van een bloedstolsel. Het gevolg: bloedplaatjes kunnen niet goed samenklonteren, met een verhoogd risico op bloedingen.
‘Dat is de schoonheid van elektronenmicroscopie: je ziet letterlijk waarom die beweging niet meer kan plaatsvinden.’
Mechanisme direct bewezen
De beelden bevestigen daarmee wat de onderzoekers al vermoedden: de antistof voorkomt de vormverandering die nodig is om het eiwit te activeren. ‘We hadden al veel experimenteel bewijs dat dit het mechanisme was,’ zegt hij. ‘Maar nu zien we het echt.’
‘We kunnen nu op het niveau van de individuele bouwstenen zien hoe de antistof en het integrine aan elkaar binden,’ aldus Margadant. ‘Dat is de schoonheid van elektronenmicroscopie: je ziet letterlijk waarom die beweging niet meer kan plaatsvinden.’
Stap richting betere diagnostiek en behandeling
De inzichten helpen bij het ontwikkelen van betere diagnostiek. Nu kunnen artsen wel vaststellen of er antistoffen zijn, maar niet hoe gevaarlijk die zijn. ‘De hoeveelheid antistoffen voorspelt de ernst van de ziekte verrassend slecht,’ zegt Margadant.
Volgens hem ligt de sleutel in wat de antistoffen doen. In de toekomst zouden we kunnen testen of ze de integrine-activatie remmen. ‘Je kunt met bloed van de moeder testen of haar antistoffen de integrine-activitatie blokkeren.’ Dat zou het mogelijk maken om tijdens de zwangerschap beter te voorspellen welke kinderen risico lopen, en gerichter te behandelen.
Van beeld naar begrip
Met patiëntmateriaal, experimenten en nu ook beelden op atoomniveau komt het begrijpen van FNAIT in een stroomversnelling. Wat begon als een raadsel, is nu teruggebracht tot een zichtbaar mechanisme: een eiwit dat simpelweg niet meer kan bewegen.
‘Een revolutie in de resolutie’, zo noemt Coert Margadant de techniek van cryo-elektronenmicroscopie, waarmee onderzoekers dit soort gedetailleerde beelden kunnen maken. Deze zomer verwelkomt de microscoopfaciliteit NeCEN een nieuwe super-resolutie elektronenmicroscoop, in het kader van het project EMPower.