‘Uiteindelijk doel is antibiotica voor tuberculose te ontwikkelen waarbij de kans op resistentie kleiner is’
Tuberculose is wereldwijd een van de dodelijkste infectieziekten. Een van de problemen bij tuberculose is dat resistentie voor antibiotica wordt veroorzaakt door veranderingen in het DNA, ook wel mutaties genoemd. Door deze mutaties kan de gevoeligheid voor antibiotica afnemen. Hoe deze mutaties precies optreden, is nog weinig onderzocht.
Met behulp van artificiële intelligentie (AI) en biochemische analyses probeert Rosan Kuin (Universiteit Leiden / LUMC) mutaties te voorspellen die een verminderde gevoeligheid voor antibiotica geven. Het uiteindelijke doel daarvan is om een antibiotica te ontwikkelen waarbij de kans op resistentie kleiner is. Rosan Kuin is Medical Delta promovendus binnen het wetenschappelijke programma Medical Delta AI for Computational Life Sciences.
Wat onderzoek je, en hoe ben je op dit onderzoeksonderwerp gekomen?
'Tijdens mijn studie farmaceutische wetenschappen aan de Vrije Universiteit van Amsterdam raakte ik gefascineerd door de werking van medicijnen. Ik vind het buitengewoon interessant hoe een enkel molecuul een enorme invloed kan hebben op het menselijk lichaam. Naast farmaceutische wetenschappen ben ik ook bio-informatica gaan studeren, waarin ik computerwetenschap, biologie en statistiek combineerde. Hier ontdekte ik de wereld van door computers aangestuurde "drug discovery".
‘Ik vond het buitengewoon interessant hoe een enkel molecuul een enorme invloed kan hebben op het menselijk lichaam.’
Na het afronden van mijn studie, zocht ik naar een positie waar ik AI kon inzetten voor moleculair onderzoek. Zo ben ik betrokken geraakt bij wetenschappelijke programma Medical Delta AI for Computational Life Sciences.
Momenteel richt ik me op onderzoek naar antibioticaresistentie bij tuberculose. Ik heb voor dit specifieke onderwerp gekozen omdat tuberculose een van de dodelijkste infectieziekten is. Daarbij komt dat de resistentie bij tuberculose wordt veroorzaakt door mutaties. Door deze mutaties kan de gevoeligheid voor antibiotica afnemen. Hoe deze mutaties precies optreden, is nog weinig onderzocht.
Met behulp van artificiële intelligentie probeer ik mutaties te voorspellen die de gevoeligheid voor antibiotica zouden kunnen verminderen. Vervolgens valideer ik deze voorspellingen in het laboratorium door het effect van de mutaties op celniveau te meten. De AI-analyses reiken als het ware verschillende puzzelstukjes aan, met mijn biochemische analyses kan ik dan checken hoe en of ze in de puzzel passen.'
Wat hoop je te bereiken met jouw onderzoek?
‘Op de lange termijn wil ik moleculen ontwerpen die het eiwit dat resistentie veroorzaakt kan remmen.’
'Ik ben nu ongeveer twee jaar bezig met mijn onderzoek en zit nog in het beginstadium. Bij tuberculose is er een specifiek eiwit dat resistentie mutaties maakt in het DNA, en tot dusver probeer ik meer inzicht te krijgen in hoe dit eiwit dit doet. Mijn korte termijndoel is om een beter begrip te krijgen van het ontstaan van resistentie bij tuberculose.
Op de lange termijn wil ik moleculen ontwerpen die het eiwit dat resistentie veroorzaakt kan remmen. Hierdoor kunnen we tuberculose in de toekomst aanpakken met twee benaderingen: het toedienen van antibiotica die de ziekteverwekkende cellen remmen, én het verminderen van resistentie met behulp van gefabriceerde moleculen. Ik geloof dat het aanpakken van zowel oorzaak als gevolg een krachtige combinatie kan vormen.'
Wat zijn jouw ervaringen op gebied van samenwerking binnen het Medical Delta programma?
'Ik werk voortdurend tussen computergestuurde analyses en biochemie. In het begin van mijn onderzoek heb ik vooral heel veel bijgeleerd om zo mijn eigen kenniskloof te overbruggen. Hierdoor kan ik nu effectief communiceren, als een soort vertaler tussen beide disciplines. In het eerste jaar richtte ik me voornamelijk op computergestuurde analyses om potentiële resistentie mutaties te identificeren. In het tweede jaar heb ik biochemische analyses uitgevoerd om deze bevindingen te testen. Zonder de samenwerking tussen deze twee disciplines zou mijn onderzoek niet mogelijk zijn.
Ook werk ik samen met mensen die klinisch resistentie hebben geïdentificeerd, maar het resistentie mechanisme nog niet volledig begrijpen. Met behulp van computermodellering kan ik de resistentie proberen te verklaren door middel van simulaties waarin je een eiwit-molecuul interactie over de tijd kan volgen. Dit creëert een cyclus waarin experimentele uitkomsten dienen als input voor computergestuurde analyses, en de resultaten vervolgens worden getoetst met biochemische analyse.'
De vorige geïnterviewde, Yichuang Han, is benieuwd: wat zijn de uitdagingen in jouw onderzoek?
'Eerlijk gezegd had ik gehoopt dat mijn onderzoek soepeler zou verlopen. Toch denk ik dat je van je grootste uitdagingen het meeste kunt leren. Zo had ik bijvoorbeeld met behulp van de computer enkele mutaties geïdentificeerd waarvan werd gedacht dat ze een bepaald effect op een cel zouden hebben. Later bleek dat deze uitkomsten in het laboratorium niet overeenkwamen. Een van mijn grootste uitdagingen was het achterhalen van de oorzaak van deze inconsistentie. Uiteindelijk heb ik de oorzaak ontdekt, en dit is nu een inzicht waar ik het meest trots op ben.
'Van je grootste uitdagingen kan je het meeste leren'
Daarom wil ik graag aankomende PhD-onderzoekers aanmoedigen om nieuwsgierig te zijn en vragen te stellen. Zonder vragen kun je namelijk geen antwoorden vinden. Voor mij is een PhD-traject niet alleen verdieping, maar ook het verbreden van eigen inzichten. Medical Delta helpt me enorm bij het vinden van interdisciplinaire verbindingen en het uitbreiden van zowel mijn netwerk als mijn kennis.'
Afbeeldingen: Guido Benschop
PhD-onderzoek met Medical Delta
Dit interview is het twaalfde in een reeks interviews met door Medical Delta gefinancierde PhD-kandidaten en postdoc onderzoekers. Het onderzoek van Rosan wordt gefinancierd door het programma Medical Delta AI for Computational Life Sciences.