
Medicijnen op maat? Dan moet je verder kijken dan genetica alleen
Waarom werkt een medicijn bij de één heel goed, maar veroorzaakt het bij de ander vervelende bijwerkingen? Onderzoek van Laura de Jong laat zien dat naast verschillend DNA, andere medicijnen of ziekte van invloed kunnen zijn.
Voorspellen hoe iemand op een medicijn reageert zodat je behandelingen beter kunt afstemmen: dat is het doel van het promotieonderzoek van Laura de Jong en sluit ook aan bij het idee van ‘personalised medicine’. Hoewel al langer bekend is dat ons DNA invloed heeft op de afbraak van medicijnen, richtte De Jong zich juist op de niet-genetische factoren, zoals andere medicijnen (co-medicatie) en ontstekingen.
Want zelfs mensen met hetzelfde DNA-profiel reageren soms wisselend op medicijnen. De Jong: ‘We wilden begrijpen waarom de lever bij de ene persoon minder goed een medicijn kan afbreken dan bij de ander. Want dat beïnvloedt hoeveel van een medicijn in je bloed terechtkomt, en dus hoe goed je het verdraagt.’
Haar conclusie: om écht te kunnen voorspellen hoe goed iemands lever een medicijn afbreekt, moeten we verder kijken dan alleen het DNA. Ook de gezondheid van de patiënt en het gebruik van andere medicijnen spelen een grote rol. Pas als je die factoren meeneemt, kun je echt inschatten hoe goed de lever op dat moment functioneert.
Als medicijnen en genetica elkaar beïnvloeden
De Jong keek onder andere naar het effect van medicijnen met een remmende of juist stimulerende werking op de leverafbraak. Zo is omeprazol (een maagzuurremmer) een matige remmer van een bepaald leverenzym en fluvoxamine (een antidepressivum) een sterke. ‘Als je al een genetische variant hebt die dat enzym vertraagt, en je gebruikt daarnaast zo’n remmend medicijn, blijft het medicijn veel langer in je bloed aanwezig,’ legt De Jong uit. Dat vergroot de kans op bijwerkingen.
Voor haar onderzoek gebruikte ze leverbiopten van veertig patiënten. ‘We zagen duidelijke verschillen tussen DNA-profielen. Maar juist de combinatie van genetica én co-medicatie wordt nog niet meegenomen in de behandelrichtlijnen.’ Daar zit de uitdaging: we weten veel over interacties en over genetica, maar die kennis wordt nog niet samengebracht. ‘Met dit onderzoek zetten we een eerste stap naar een gecombineerde benadering.’
Wat gebeurt er met de lever bij ontsteking?
Ook ontsteking heeft invloed op de werking van de lever. Dat kan gaan om een acute infectie zoals COVID-19 of een chronische ziekte zoals reuma. In het lab bootste De Jong ontstekingen na in menselijke levercellen en bekeek hoe verschillende enzymen daarop reageerden.
‘Sommige enzymen bleken veel gevoeliger voor de effecten van ontsteking dan andere,’ zegt ze. ‘Dat is belangrijk, want als de lever tijdelijk minder goed werkt, moet je daar rekening mee houden bij het voorschrijven van medicijnen.’ Over hoe je moet doseren bij patiënten met een ontsteking zijn nog geen richtlijnen. ‘De eerste stap is dat artsen zich ervan bewust worden dat ziekte de levercapaciteit kan beïnvloeden. Dat wordt nu vaak vergeten.’
Opvallend was dat die verminderde levercapaciteit deels herstelt als de ontsteking wordt behandeld met ontstekingsremmers. ‘We hebben een systematische review geschreven om in kaart te brengen voor welke ontstekingsremmers dit het geval is, en voor welke niet,’ vertelt De Jong. ‘Het uiteindelijke doel is om de medicatiedosering nog preciezer af te stemmen op de gezondheidstoestand van de patiënt.’
‘De voldoening is des te groter als iets dan uiteindelijk lukt’
De Jong was de eerste promovendus bij Martijn Manson in dit project. Dat betekende veel pionieren en zelf uitvinden hoe dingen moesten. ‘Dat was soms een uitdaging, maar ik kreeg veel vrijheid en kon mijn nieuwsgierigheid volgen. En als het dan lukt, is de voldoening ook extra groot.’

Promotie
Laura de Jong promoveerde op 5 juni cum laude op het proefschrift ‘The impact of non-genetic factors on drug metabolism: towards better phenotype predictions’. Haar promotoren waren Robert Rissmann, Jesse Swen en Martijn Manson.